Cependant, même si l'Espagne et les Etats-Unis exploitaient chacun leur rive du fleuve, l'Espagne n'autorisait pas les Etats-Unis à utiliser le Mississippi pour la navigation de leurs vaisseaux.

Les Etats-Unis ne pouvaient donc profiter du fleuve du Nord au Sud, et étaient bloqués dans leur expansion vers l'Ouest. C'est pourquoi ils souhaitaient acquérir la zone proche de la Nouvelle-Orléans, afin de garantir leurs droits le long de l'axe commercial du Mississippi, à travers le territoire espagnol, et pouvoir ainsi décharger des marchandises à la Nouvelle-Orléans pour les embarquer ensuite vers la côte Atlantique et l'Europe. De plus, les Etats-Unis voulaient posséder la totalité du territoire puisqu'un grand nombre de colons et de marchands américains se trouvaient déjà dans la zone de l'embouchure du Mississippi, considérée comme une position clef.
Pendant ce temps, Napoléon imaginait l'expansion de l'Empire français vers l'Ouest, et cela nécessitait de récupérer le territoire de Louisiane détenu par l'Espagne. Ce territoire avait permis à la France d'approvisionner ses colonies des Indes Orientales et de bloquer l'expansion vers l'Ouest des jeunes Etats-Unis. En 1800, Napoléon accepta de céder à l'Espagne un royaume pour le beau-fils du roi, en échange du territoire de Louisiane, c'est ainsi qu'ils signèrent le Traité d'Ildefonso.
Lorsque les Etats-Unis découvrirent le transfert de la Louisiane de l'Espagne à la France, le Président Jefferson envoya son ministre Robert Livingston en France en 1801 pour tenter d'acheter d'acheter la Nouvelle-Orléans.
Outre leurs motivations économiques et géographiques, les Américains ne voyaient pas d'un bon oeil l'expansion d'un Empire français à leur porte.
Une alliance avec le Royaume-Uni étant impossible, les Etats-Unis durent négocier directement avec la France, et Jefferson choisit la proposition d'achat comme technique diplomatique. Napoléon, par l'intermédiaire de son ministre des Affaires Etrangères, Charles-Maurice de Talleyrand, fit une offre de cent millions de Francs contre la Louisiane et la Floride. A la base, Jefferson autorisait une offre de deux millions pour une zone du bas Mississippi afin d'y construire un port américain. Napoléon avait tout d'abord refusé, conduisant le Président Jefferson à envoyer James Monroe négocier l'accord. Finalement, en avril 1803, quelques jours avant l'arrivée de Monroe à Paris, Napoléon proposa de vendre aux Etats-Unis, non seulement la Nouvelle-Orléans, mais aussi tout le territoire de la Louisiane.

Son ministre du Trésor, le Marquis de Barbé-Marbois, conclut finalement l'accord avec successivement Monroe et Livingston.

Pourquoi un tel retournement de Napoléon ? Il y a de nombreuses explications. Tout d'abord, son grand projet fut mis en échec par le succès d'une révolte dans la colonie française de Saint-Domingue, forçant les troupes vaincues à retourner en France, ce qui les empêcha d'atteindre leur destination finale: la Louisiane, et de pouvoir la défendre. De plus, alors que l'Empire napoléonien se désintégrait, les Français perdaient tout pouvoir en Haïti, ce qui rendait inutile la possession de la Louisiane comme territoire stratégique.

Napoléon lui-même proclama qu'il voulait renforcer et affirmer le pouvoir des Etats-Unis dans le but de donner un rival maritime à l'Angleterre, qui tôt ou tard, atténuerait son arrogance. (ci-contre : Marquis de Barbé-Marbois)

D'autres disent que la guerre contre l'Angleterre était imminente et que Napoléon ne voulait pas ajouter des querelles de territoire à sa liste de conflits. Sur un plan mondain, certains pensent que Napoléon avait besoin d'argent rapidement pour son couronnement impérial.
L'accord final pour la vente de la Louisiane fut conclu pour un montant de quinze millions : 11.250.000 millions pour le territoire proprement dit, auxquels s'ajoutèrent 3.750.000 d'indemnités, prises en charge par les Etats-Unis. Ces réclamations avaient été faites contre la France suite aux difficultés rencontrées par les citoyens américains après la rupture de l'Alliance franco-américaine en 1778.

Le territoire vendu représentait environ 828.000 miles2 (2.071.953 km2), ce qui signifie qu'il fut acheté pour environ trois centimes l'acre soit à peu près un dollar le m2. Cette somme représentait cependant une fois et demi le PIB des Etats-Unis de l'époque, et pour pouvoir payer la République Française, le jeune pays dut emprunter à deux banques européennes. (ci-contre : Livingston)